Imagerie Multimodale

Imagerie Multimodale des Pathologies Cérébrales (Dir : G. Chételat)

Pour plus d’informations  sur l’équipe de Gaël Chatelat : www.gael-chetelat.fr

L’équipe est consacrée à l’exploitation de la neuroimagerie multimodale pour mieux comprendre et détecter certaines maladies du cerveau. Emblématique des projets de cette équipe, le programme IMAP (Imagerie Multimodale de la maladie d’Alzheimer à un stade Précoce) associe différentes techniques de neuroimagerie complémentaires et prometteuses pour répondre au mieux aux trois objectifs majeurs de la recherche actuelle sur la maladie d’Alzheimer : 1) l’identification du marqueur, ou de la combinaison de marqueurs, ayant le meilleur rapport efficacité/coût pour prédire l’évolution vers la maladie d’Alzheimer à un stade pré-démentiel voire asymptomatique ; 2) l’identification d’indices fiables et sensibles de l’évolution de cette maladie neurodégénérative qui permettront d’évaluer les effets de nouveaux médicaments ou de thérapies non médicamenteuses; 3) l’étude des liens (similitudes, différences, corrélations) entre les différents examens d’imagerie, qui reflètent différentes manifestations de la maladie, afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents. De nouvelles techniques et procédures de traitement seront développées dans ces objectifs, développements qui pourront s’appliquer à d’autres pathologies cérébrales étudiées dans le cadre des projets des autres équipes de l’Unité.


Imagerie de la Maladie d’Alzheimer à un stade précoce

Superposition de l’atrophie sur une vue 3D de l’hippocampe: vers une meilleure sensibilité pour distinguer le vieillissement normal de la maladie d’Alzheimer

Déclarée grande cause nationale, la maladie d’Alzheimer (MA) constitue un problème majeur de santé publique en raison du poids socio-économique qu’elle représente. La meilleure façon de lutter contre cette maladie est de l’identifier à un stade très précoce de son évolution et d’intervenir avec des traitements appropriés. Nous avons donc besoin de marqueurs prédictifs de la MA, et la neuroimagerie constitue un outil particulièrement prometteur. Développer des techniques d’analyses plus fines pourrait permettre d’améliorer l’efficacité diagnostique de certains biomarqueurs ; ainsi, étudier les sous-champs hippocampiques plutôt que l’hippocampe dans son ensemble est une première piste pour les futures études (Figure ci-contre).

Le développement de nouveaux radiotraceurs (e.g. PiB, AV-45, FDDNP) qui, associés à la TEP, permettent de visualiser les lésions pathologiques caractéristiques de la MA (i.e. dépôts amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires – DNF) offre également un intérêt exceptionnel. Ces traceurs représentent en effet un espoir considérable non seulement pour le diagnostic précoce mais aussi pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, la dynamique d’évolution de ces lésions et leur rôle respectif dans la cascade à l’origine de la dégénérescence, afin d’orienter les développements thérapeutiques vers les cibles les plus appropriées. Dans ce cadre, les études multimodales sont particulièrement importantes puisqu’elles permettent d’étudier les liens entre les différentes manifestations de la maladie (Figure ci-contre).

Intérêt des études multimodales: pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer

Intérêt des études longitudinales: mise en évidence de marqueurs de suivi

Enfin, pour ces recherches thérapeutiques, en plein essor, il est crucial de disposer de marqueurs de suivi, i.e. des indices sensibles à l’évolution du processus dégénératif permettant de tester de nouvelles molécules de façon efficace et économique. Les études longitudinales sont donc cruciales pour la mise en évidence de marqueurs de suivi (Figure ci-contre).

Les trois objectifs principaux de ce projet sont i) d’identifier, de comparer et de combiner des marqueurs prédictifs de la MA à un stade pré-démentiel (voire pré-symptomatique) ; ii) d’apporter une contribution significative à la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de la MA ; et iii) d’étudier la capacité de différentes techniques de neuroimagerie pour suivre l’évolution de la maladie.

Nous avons développé un programme de recherche de grande envergure (IMAP pour imagerie multimodale de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce) qui associe l’ensemble des éléments clés pour répondre à ces questions d’actualité : l’étude des stades les plus précoces (présymptomatiques et asymptomatique), un suivi longitudinal renforcé (avec des examens d’imagerie répétés à différents intervalles), et l’utilisation des techniques d’imagerie complémentaires permettant d’étudier l’ensemble des biomarqueurs clés de la MA à l’heure actuelle.

Examens réalisés dans le projet IMAP

Ainsi, des sujets sains et des patients MA, ainsi que différentes catégories de sujets à risque de développer la MA, bénéficient d’examens cliniques, neuropsychologiques et de neuroimagerie associant IRM structurale, fonctionnelle (au repos et d’activation), PET-FDG et PET-AV-45 (qui marque les dépôts amyloïdes) (Figure ci-contre). L’ensemble des examens est répété à plusieurs reprises au cours d’un suivi de 18 à 36 mois (selon les catégories de patients).

D’autres examens sont réalisés, tels que des examens sanguins et une acquisition IRM de l’hippocampe à haute résolution grâce à une séquence originale (La Joie R, Fouquet M, Mézenge F, Landeau B, Villain N, Mevel K, Pélerin A, Eustache F, Desgranges B, Chételat G (2010). Differential effect of age on hippocampal subfields assessed using a new high-resolution 3T MR sequence. Neuroimage 53 : 506-514) (Figure ci-contre).

Résultats de l’étude IMAP: Etude des sous-champs hippocampiques grâce à l’IRM haute résolution

Résultats de l’étude IMAP illustrant l’intérêt de la multimodalité dans la MA: répartition et degré relatif des différentes atteintes cérébrales dans la maladie d’Alzheimer

Les données sont analysées par modalité (en comparant les différents groupes de participants et les examens obtenus aux différents temps de l’étude), mais aussi en comparant les différentes modalités et en étudiant leurs liens (Figure ci-contre). Enfin, il s’agit d’un projet dynamique qui respecte les contraintes d’une étude longitudinale (répétition des examens dans les mêmes conditions qu’à l’inclusion) tout en gardant une certaine souplesse pour ajouter, supprimer, améliorer ou remplacer des examens en fonction de l’évolution des techniques et des connaissances. Nous envisageons par exemple de remplacer l’examen TEP-FDG par un autre examen d’imagerie moléculaire des altérations neuropathologiques caractéristiques de la MA et complémentaire de l’AV-45.

Partenaires impliqués dans IMAP

Ce projet a été financé par l’ANR dans le cadre du Programme Longévité et vieillissement (LONGVIE 2007) et une partie des explorations a démarré début 2008. Sous la direction de Gaël Chételat, des techniciens, ingénieurs, doctorants et post-doctorants sont impliqués dans l’acquisition et le traitement de ces données et continuent à être recrutés dans le cadre de ce projet. Cinq partenaires aux compétences complémentaires collaborent à différents niveaux du projet (Figure ci-contre) : 1) le CHRU de Lille (F Pasquier, centre expert national pour l’étude des malades d’Alzheimer à début précoce) ; 2) L’unité U930 (D Guilloteau, Tours) associée au CIC-IT 806, et l’Unité GDM-TEP de l’UMR CEA-CNRS 6232 (L Barré, Caen) pour la synthèse et la production de ces tout nouveaux radiotraceurs TEP. Enfin, le projet bénéficiera de l’expertise de l’U919 (C Ali, Caen) pour les biomarqueurs, et de l’U614 (D Hannequin et D Campion, Rouen) spécialistes en génétique et également désigné centre expert national pour l’étude génétique des malades d’Alzheimer à début précoce. Les collaborations internationales entretenues par l’U1077, notamment dans le domaine de l’imagerie moléculaire, viennent également renforcer ce réseau d’expertises qui alimentent le projet IMAP.

Personnes impliquées au sein de l’unité U1077 : G. Chételat, B. Desgranges, F. Eustache, C. Lalevée, B. Landeau, A. Perrotin, F. Mezenge, A. Pélerin, V. de la Sayette, F. Viader

Masters, Doctorants et Post-doctorants : M. Fouquet, R. La Joie, K. Mevel,N. Villain

Collaborations : avec l’ensemble des consultations du CMRR de Basse-Normandie, les CHU de Rouen et de Rennes, l’équipe de Louisa Barré à Cyceron, l’unité de Denis Guilloteau à Tours, et l’unité de Denis Vivien à Cyceron